赵长林教授：如何诊断Lynch综合征/Lynch综合征相关性甲状腺？

的交颇高血压病症，其里面2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹的关联(一级血亲)，并且符合都有任一个必需：(1)≥1例为乳腺肿瘤交颇高血压病症(都有腺瘤)；(2)≥1例交颇高血压确诊比率＜50岁；(3)的族里面≥1例中风LS系统性肠外恶性恶性肿瘤(都有胃肿瘤、胎盘丙改进型肝炎、小肠肿瘤、胆囊和肾盂肿瘤、睾丸肿瘤和肝胆系统肿瘤)。因此，凡是符合以上国际标准的病症，或三者里面具备一条即可颇高度疑似LS的族，原则上应实质性完成LS系统性DNA筛检。

（二）LS的底物诊疗

LS的底物诊疗主要都有两条途径：MMR的免疫民间组织化学(Immunohistochemistr，IHC)检验、MSI的聚合酶增殖(Polymerase Chain Reaction，PCR)或二代PCR(Next-generation" sequencing technology，NGS)检验。

1. IHC检验MMR倍受体不足之处

根据LS国际合作民间组织人口统计，并不相同MMRDNA特异性在LS的幼体里面所占比例并不相同，其里面有约有49%为MLH1DNA特异性，38%为MSH2DNA特异性，9%为MSH6DNA特异性，2%为PMS2DNA特异性。

1.1如何看做IHC同上明MLH1和(或) MLH2同上示单数的弊端？

IHC同上明MLH1倍受体同上示单数并很难有效地预测MLH1不存在特异性，因为MLH1倍受体同上示单数还可见DNA的位点一区双核苷酸“核苷酸-鸟嘌呤(CG)”一区外，即CPG岛丝氨酸引发的MLH1同上示孤独，MLH1DNA位点一区的CPG岛丝氨酸上会是散发性交颇高血压时有发生MSI的主要可能，故对MLH1倍受体同上示单数的病症还需要检验是否有不存在MLH1位点一区丝氨酸，或需要回避BRAF V600E特异性。上会认为，检验到MLH1位点一区丝氨酸，或BRAF V600E特异性的病症可基本回避LS。

IHC同上明MLH2倍受体同上示单数也并很难有效地预测MLH1不存在特异性，因为毗邻MSH2上游的EPCAM (epithelial cell adhesion molecule，EPCAM)DNA一区块肿瘤系统性蛋白质，是一个家族的成员，将近包含两种I改进型膜倍受体。这种蛋白质在大多数短时间增生和胃肠道肿瘤细胞上同上示，并作为一种同改进型锌依赖性细胞粘附底物发挥作用。该DNA不足之处可致MSH2位点颇高丝氨酸，引发MSH2DNA孤独，MLH2倍受体同上示单数，仅仅指散发性恶性肿瘤。如果检验到MLH2位点颇高丝氨酸则可回避LS，故MSH2倍受体同上示单数的病症还需要检验EPCAMDNA。

1.2如何看做IHC同上明MLH1和PMS2同上示单数的弊端？

在上会意味着，MLH1与PMS2、MSH2与MSH6是耦联在一同的，首先由MSH2倍受体识别并COM错配的DNA序列，并与MSH6构成阴离子，随后MLH1与PMS2构成异阴离子，闭环碱基错配完成DNA修复。如何看做IHC同上明MLH1和PMS2同上示单数？可有两种情形：(1)来自MLH1和PMS2DNA的胚系特异性，造成了Lynch整体征/Lynch整体征差异性恶性肿瘤；(2)由于MLH1DNA位点一区丝氨酸或BRAF V600EDNA特异性，造成了于MLH1DNA孤独，与其耦联在一同的PMS2倍受体同上示单数，仅仅指散发性恶性肿瘤。因此，对于仅仅凭IHC同上明的MLH1和PMS2倍受体同上示单数的病症并很难确诊LS，需要实质性检验BRAF V600EDNA柱情形下或MLH1DNA位点丝氨酸柱情形下，或MMRDNA胚系特异性检验，才能确诊为LS或LS差异性恶性肿瘤。IHC检验MMR诊疗LS/LS差异性恶性肿瘤的两步。(同上2可可视)

同上2 IHC检验MMR诊疗LS/LS差异性恶性肿瘤的两步

关于 MMR的IHC检验交果解读和对诊疗LS/LS差异性恶性肿瘤的要求见同上3(可可视)。

同上3 MMR的IHC检验交果解读和对诊疗LS/LS差异性恶性肿瘤的要求

2.PCR试管电泳规或NGS检验MSI柱情形下

迄今为止自荐PCR试管电泳规用于检验MSI的5个不常用碱基都为BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346和D17S250，其里面2个碱基不安定称之为MSI-H；1个碱基不安定称之为微卫星低度不安定(MSI-L)；0个碱基不安定则称之为微卫星安定(MSS)。

近年来，也转用NGS平台检验MSI柱情形下。迄今为止有研究同上明基于NGS的MSI检验交果与传统观念PCR检验MSI更为的符合率低于95%以上。

PCR试管电泳规或NGS检验MSI诊疗LS/LS差异性恶性肿瘤的两步。(同上4可可视)

同上4 PCR试管电泳规或NGS检验MSI诊疗LS/LS差异性恶性肿瘤的两步

3.如何对待MMR/MSI检验交果不恰当？

MSI与MMR关联即密切，又不存在不相符合的弊端。由于倍受检验可靠性、恶性肿瘤异质性等主因的影响，MMR与MSI检验交果符合率有约为90%。IHC检验本身也不存在主观性，且倍受检验抗体质量、检验更进一步(固定、染色)等主因影响，易成现误判，造成了各里面心地带的检验准确率一般而言不一，成现MMR/MSI检验交果不恰当。如何对待MMR/MSI检验交果不恰当？应该采行什么策略性？有云集研究分析同上明，则有IHC指标MMR的检成率为88%~89%，则有PCR指标MSI的检成率为95%~99.7%。还有研究同上明，NGS检验MSI交果与PCR检验MSI交果符合率低于95%以上。研究交果提示，转用IHC/PCR或NGS协同检验MSI/MMR可以小得多程度地提颇高检验交果的可靠性。此外，还可以通过交叉学科诊疗方式上(multi- disicipline team, MDT)，根据LS的药理学特色和药理学诊疗国际标准，交合MSI/MMR检验交果完成整体指标，尽快是否再行完成BRAF V600EDNA柱情形下或MLH1DNA位点丝氨酸柱情形下的检验，或MMRDNA胚系特异性的检验。

由于科学家和深入研究已接触到LS本质在于MLH1、 MSH2、MSH6、 PMS2的四个DNA的同上现型毛病，DNA诊疗已视为LS的“金国际标准”。因此，NCCN和欧洲药理学恶性肿瘤学会(The European Society for Medical Oncology，ESMO)颁布成LS同上现型DNA的诊疗手册。该手册突显所有70岁都有从新诊疗的交颇高血压病症都要归属于LS同上现型DNA化疗，首先经过IHC检验MMR倍受体、NGS检验MSI的初筛，再行完成丝氨酸检验，仍很难回避DNA毛病者，便进入MLH1、MSH2、MSH6、PMS2同上现型DNA胚系特异性化疗。如果被定期检查成不存在有同上现型DNA毛病，整整就要积极参与LS的族化疗，即同上现型DNA毛病者所有亲属都要针对相应的同上现型DNA毛病积极参与定期检查。LS /LS差异性恶性肿瘤诊疗及同上现型DNA胚系特异性定期检查处理更进一步。(图1可可视)

图1 LS/LS差异性恶性肿瘤诊疗及同上现型DNA胚系特异性定期检查处理更进一步

四、并不相同的MMRDNA胚系特异性造成了的中风LS的安全性并不相同

LS是与同上现型系统性的一类营养不良，以易中风都有交颇高血压、胎盘丙改进型肝炎、胃肿瘤等多种恶性肿瘤和确诊等待时间较早为特色。LS里面有约50%～80%时有发生在交直肠，有约占全部交颇高血压的2%～3%。并不相同的MMRDNA胚系特异性造成了的交颇高血压年老中风病安全性也并不相同，其里面MLH1和MSH2为30%~74%，MSH6仅仅10%~22%，PMS2为15%~20%。此外，MMRDNA胚系特异性造成了交颇高血压病症肠外恶性肿瘤时有发生安全性也相比升颇高，以LS差异性胎盘丙改进型肝炎极为少用，有约占全部胎盘丙改进型肝炎的2%。并不相同的MMRDNA胚系特异性造成了的胎盘丙改进型肝炎年老中风病安全性亦并不相同，其里面MLH1和MSH2为25%-60%，MSH6为16%~26%，PMS2为15%。其他易中风都有睾丸肿瘤、胃肿瘤、前列腺肿瘤等。

五、同上现型DNA胚系特异性定期检查后的管理

多项手册自荐MLH1、MSH2DNA胚系特异性携带者从20~25岁开始接倍受消化道镜随访或比家族里面最年轻病症确诊比率天内2~5年；而自荐MSH6、PMS2胚系特异性携带者从25~30岁开始接倍受消化道镜随访或比家族里面最年轻病症确诊比率天内2~5年。

六、总交

LS是与同上现型系统性的一类营养不良，以易中风都有交颇高血压、胎盘丙改进型肝炎、睾丸肿瘤、胃肿瘤等多种恶性肿瘤和确诊等待时间较早为特色。要适当洞察和接触LS的药理学特色，在药理学诊疗的基础上，DNA诊疗为LS的“金国际标准”。LS的底物诊疗主要都有两条途径，不论是转用IHC检验MMR，还是转用PCR或NGS检验MSI都要按着检验两步和处理更进一步完成，要颇高度注意LS/LS系统性恶性肿瘤与散发性恶性肿瘤的比对诊疗，决不可主观臆断。LS/LS差异性恶性肿瘤化疗与诊疗及LS的族同上现型DNA特异性定期检查后的策略性，见图2。（可可视）

图2. LS化疗与诊疗及LS的族同上现型DNA特异性定期检查后的策略性

值得注意的是，并不相同的MMRDNA胚系特异性所造成了的年老中风LS/LS差异性恶性肿瘤的安全性并不相同，LS或LS差异性恶性肿瘤与散发性恶性肿瘤的治疗策略性亦并不相同。只有适当洞察和接触LS的药理学特色，准确地做到LS/LS差异性恶性肿瘤诊疗及同上现型DNA胚系特异性定期检查两步和处理更进一步，才能精准的诊疗LS/LS差异性恶性肿瘤，为颁布LS/LS差异性恶性肿瘤治疗策略性和同上现型DNA胚系特异性定期检查后的管理提供实证。

赵长林 教授

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